海洋環(huán)境具有高鹽度、高壓、低溫和寡營(yíng)養(yǎng)等不同于陸地環(huán)境的特點(diǎn)，孕育了富饒的生物資源。海洋生物在新陳代謝、生存方式、信息傳遞和適應(yīng)機(jī)制等方面具有顯著的特點(diǎn)。而作為海洋物種多樣性關(guān)鍵組成部分的海洋微生物，在長(zhǎng)期的生物進(jìn)化過(guò)程中也產(chǎn)生了與陸生生物不同的基因多樣性和代謝多樣性，提高了海洋微生物產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎且活性良好的藥物先導(dǎo)化合物的幾率。其中，作為海洋微生物重要成員之一的海洋放線菌能產(chǎn)生種類多樣且活性獨(dú)特的次級(jí)代謝產(chǎn)物，一直被認(rèn)為是海洋來(lái)源天然產(chǎn)物的重要生產(chǎn)者。

近日，中國(guó)科學(xué)院南海海洋研究所的研究團(tuán)隊(duì)在美國(guó)化學(xué)會(huì)期刊《有機(jī)化學(xué)通訊》上發(fā)表了新成果，從海綿放線菌Nocardiopsis dassonvillei SCSIO40065中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)具有抑菌和抗腫瘤生物活性的新穎硫代稠環(huán)生物堿類化合物dassonmycins，并闡明了其化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有罕見的6/6/6/6多環(huán)稠合萘醌[2,3-e]哌嗪[1,2-c]硫代嗎啉新骨架。這一研究拓展了生物堿類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類型，突顯了海綿來(lái)源的放線菌在發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)的活性天然產(chǎn)物方面具有重要的研究?jī)r(jià)值。

海洋放線菌是海洋來(lái)源天然產(chǎn)物的重要生產(chǎn)者

天然產(chǎn)物是生物體內(nèi)產(chǎn)生的具有重要生理功能或生物活性的化學(xué)成分，一般也被稱為天然有機(jī)化合物。結(jié)構(gòu)新穎和活性作用獨(dú)特的天然產(chǎn)物是許多臨床藥物和新藥先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源之一。

研究表明，海洋為人類提供了超過(guò)3萬(wàn)個(gè)結(jié)構(gòu)新穎或活性良好的天然產(chǎn)物，且呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢(shì)。目前，已有18個(gè)海洋來(lái)源活性天然產(chǎn)物或其衍生物先后被美國(guó)、日本等多個(gè)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)作為抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物上市，包括頭孢菌素C、阿糖胞苷、阿糖腺苷、齊考諾肽、甲磺酸埃里克林、本妥昔單抗等。此外，還有20余種海洋候選新藥處于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。我國(guó)科學(xué)家在海洋藥物研發(fā)領(lǐng)域也作出了巨大的貢獻(xiàn)。

1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家Alexander Fleming從青霉菌中發(fā)現(xiàn)了具有抗革蘭氏陽(yáng)性菌的青霉素，因此獲得了1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。青霉素的發(fā)現(xiàn)成為了微生物代謝產(chǎn)物應(yīng)用于臨床研究的一個(gè)里程碑，從此進(jìn)入了從微生物中尋找新型藥物的新時(shí)代。1971年，中國(guó)科學(xué)家屠呦呦從中藥青蒿中發(fā)現(xiàn)并研制了用于治療瘧疾的青蒿素，拯救了數(shù)百萬(wàn)人的性命。

次級(jí)代謝產(chǎn)物是微生物在一定生長(zhǎng)時(shí)期產(chǎn)生的，對(duì)微生物自身生命活動(dòng)無(wú)明確功能的物質(zhì)。微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物是天然產(chǎn)物的重要組成部分，是藥物以及前體藥物的重要來(lái)源之一。近年來(lái)，新型疾病和耐藥性致病菌的出現(xiàn)，使已有抗生素藥物的臨床療效不斷減弱，開發(fā)作用機(jī)制新穎或活性顯著的藥物顯得愈發(fā)重要。在海洋微生物中，海洋放線菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物種類豐富多樣，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，幾乎涵蓋了所有化合物類型。海洋放線菌作為活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的熱門資源，吸引了廣大科研人員的高度關(guān)注。從海洋專屬放線菌Salinispora tropica中分離得到的salinosporamide A，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出極強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，并先后被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為治療多發(fā)性骨髓瘤和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的孤兒藥進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。從海洋疣孢菌Verrucosispora sp.中發(fā)現(xiàn)的abyssomicin C具有良好的抑制耐藥性金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)的生物活性，是文獻(xiàn)報(bào)道的第一個(gè)具有抑制對(duì)氨基苯甲酸生物合成活性的天然產(chǎn)物。

海綿共附生放線菌是海洋放線菌的重要組成部分

海綿是一種最原始的多細(xì)胞動(dòng)物，化石記錄最早可追溯到寒武紀(jì)時(shí)期，至今已發(fā)展到一萬(wàn)多種。作為一種營(yíng)固著生長(zhǎng)的多孔濾食性生物體，海綿極易受到海洋其它生物的捕獲和獵食，但卻能在殘酷的海洋環(huán)境中安然生存，可能是依賴于其獨(dú)特的化學(xué)防御策略。目前，從海綿提取物中分離得到的天然產(chǎn)物往往具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)骨架或顯著的生理功能，可應(yīng)用于藥物開發(fā)和作為有機(jī)合成或半合成化學(xué)中間體，具有作為藥物先導(dǎo)物的巨大潛力。

海綿共生微生物也可以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)豐富多樣且具有重要藥用開發(fā)潛力的次級(jí)代謝產(chǎn)物，通過(guò)聚集在海綿體內(nèi)或釋放到環(huán)境中，在抵御捕食者、抗病原微生物和防附著等方面發(fā)揮著不可或缺的作用。此外，海綿的化學(xué)防御物質(zhì)也可能來(lái)源于共附生微生物群落分泌的代謝產(chǎn)物。許多證據(jù)表明海綿共附生微生物，尤其是海綿共附生放線菌，是化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣且具有重要藥用開發(fā)潛力的次級(jí)代謝產(chǎn)物的真正生產(chǎn)者。目前，從海綿中分離鑒定的放線菌種類繁多，包括Streptomyces、Saccharomonospora、Pseudonocardia和Nocardiopsis等。從海綿共附生放線菌中分離得到的天然產(chǎn)物也表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)類型多樣且生物活性良好，包括吲哚生物堿、二酮哌嗪、聚酮和α-吡喃酮等。

海綿共生放線菌來(lái)源的，結(jié)構(gòu)新穎且活性顯著次級(jí)代謝產(chǎn)物的挖掘和發(fā)現(xiàn)具有一定的價(jià)值和意義，值得科研工作者為之不斷付出心血和汗水。（據(jù)微信公眾號(hào)“中科院之聲”）