圖為深勢(shì)科技Hermite臨床前計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)界面

近來(lái)，AI制藥圈接連發(fā)生了幾件大事。賽諾菲與英國(guó)藥物研發(fā)AI技術(shù)服務(wù)提供商Exscientia達(dá)成了一筆價(jià)值331億元的AI制藥天價(jià)大單。英矽智能半年內(nèi)兩次宣布發(fā)現(xiàn)新藥，并率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)新階段。阿斯利康、默克、輝瑞、梯瓦等制藥巨頭聯(lián)合建立的AI藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室AION Labs宣布正式啟動(dòng)。

如果說(shuō)2020年是AI制藥爆發(fā)元年，實(shí)現(xiàn)了從“0”到“1”的突破，那么經(jīng)過(guò)兩年的持續(xù)升溫，這個(gè)賽道已經(jīng)以突飛猛進(jìn)之勢(shì)走進(jìn)了從“1”到“10”的新階段。多位業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，AI制藥重新定義了制藥流程，給整個(gè)制藥行業(yè)帶來(lái)了一場(chǎng)巨大變革。

AI如何制藥？

對(duì)于大多數(shù)普通民眾而言，生物制藥是一個(gè)陌生的領(lǐng)域。電影《我不是藥神》中抗癌群體面對(duì)天價(jià)藥的無(wú)助感讓觀眾感同身受，催淚無(wú)數(shù)。通過(guò)這部電影，向來(lái)鮮為人知的制藥、產(chǎn)藥、售藥的產(chǎn)業(yè)鏈現(xiàn)狀逐漸浮現(xiàn)出來(lái)，讓大眾得以窺見其中的一些“難言之隱”。

一位從事醫(yī)藥行業(yè)的人士表示：“作為臨床醫(yī)生，我們也很無(wú)奈，藥價(jià)太貴，現(xiàn)在還有很多病人在吃代購(gòu)藥，甚至吃原料藥粉。”而對(duì)于制藥廠商而言，新藥貴，貴在研發(fā)。“雙十定律”是壓在他們頭上的一座“大山”，即10年時(shí)間、10億美元，才可能成功研發(fā)出一款新藥。即使如此，大約只有10%的新藥能被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床期，最終只有更小比例的新藥可以上市。

龐大的研發(fā)成本、漫長(zhǎng)的研發(fā)周期、難以預(yù)估的失敗率，讓新藥研發(fā)變成一件吃力不討好的事情。盡管制藥公司幾十年來(lái)不斷增加投資，但投資10億美元得到的上市新藥數(shù)目每9年就減少一半，這一現(xiàn)象被稱作“反摩爾定律”。

通常來(lái)說(shuō)，新藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程需要先確定好某疾病的靶點(diǎn)，而靶點(diǎn)相當(dāng)于“鎖”，研究人員需要在眾多藥物分子可能性中，設(shè)計(jì)和篩選最合適的分子作為“鑰匙”去解鎖。以《我不是藥神》中的神藥“格列衛(wèi)”為例，其靶點(diǎn)就是一個(gè)融合蛋白，通過(guò)藥物小分子去抑制融合蛋白，達(dá)到控制慢性髓性白血病的發(fā)展。誰(shuí)更“懂”蛋白質(zhì)，誰(shuí)就能找到那把破解重大疾病、研發(fā)新藥的“鑰匙”。

“傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)和方法，并不完全適合用來(lái)研究蛋白質(zhì)系統(tǒng)，它所缺乏的是對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行定量數(shù)據(jù)積累的過(guò)程，而且它沒有一個(gè)合適的算法。”西湖大學(xué)特聘研究員、西湖歐米創(chuàng)始人郭天南說(shuō)。

AI技術(shù)的出現(xiàn)，讓傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)不再是唯一的選項(xiàng)，以數(shù)據(jù)為中心的藥物發(fā)現(xiàn)逐漸走上舞臺(tái)。“AI在其中的主要作用是對(duì)候選藥物分子、化合物、蛋白質(zhì)的結(jié)合以及基因的作用完成機(jī)理上的模擬和計(jì)算，典型的應(yīng)用場(chǎng)景包括虛擬藥物篩選、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)等。”阿里云高性能計(jì)算負(fù)責(zé)人何萬(wàn)青在接受《中國(guó)電子報(bào)》記者采訪時(shí)表示，“這里面涉及分子動(dòng)力學(xué)、量子化學(xué)、量子色動(dòng)力學(xué)等大量傳統(tǒng)的高性能計(jì)算應(yīng)用，在利用已有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行學(xué)習(xí)、預(yù)測(cè)的過(guò)程中也引入了機(jī)器學(xué)習(xí)的算法。基本上是一個(gè)典型的HPC（高性能計(jì)算）+AI的應(yīng)用場(chǎng)景。”

簡(jiǎn)而言之，以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的人工智能醫(yī)藥研發(fā)范式本質(zhì)上是通過(guò)機(jī)器自主學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)、挖掘數(shù)據(jù)，總結(jié)歸納出專家經(jīng)驗(yàn)之外的藥物研發(fā)規(guī)律，從而優(yōu)化藥物研發(fā)全流程的各個(gè)環(huán)節(jié)。它不僅大大提升了藥物研發(fā)效率與成功率，還有效降低了研發(fā)費(fèi)用和試錯(cuò)成本，讓制藥行業(yè)看到了擺脫“反摩爾定律”困境的曙光。

賽道上都有誰(shuí)？

新冠肺炎疫情驅(qū)動(dòng)市場(chǎng)對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)給予了前所未有的關(guān)注。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2021年，全球AI制藥領(lǐng)域共發(fā)生77起融資事件，累計(jì)融資額達(dá)45.64億美元（折合人民幣約290.73億元），相較于2020年增長(zhǎng)高達(dá)152%。國(guó)內(nèi)發(fā)生融資事件34起，總金額超過(guò)80億元。截至2022年第一季度，新增融資事件十余起。

晶泰科技、英矽智能、深勢(shì)科技等“年輕”公司的步伐很快，成為了資本的“寵兒”。成立于2015年的晶泰科技現(xiàn)已完成將近8億美元（折合人民幣約50.96億元）的融資，刷新了全球AI制藥領(lǐng)域融資金額紀(jì)錄，總估值超過(guò)130億元。

成立于2018年的深勢(shì)科技，首創(chuàng)“多尺度建模+機(jī)器學(xué)習(xí)+高性能計(jì)算”新范式，在短短18個(gè)月內(nèi)完成4輪融資。團(tuán)隊(duì)核心成員獲得2020年全球計(jì)算機(jī)高性能計(jì)算領(lǐng)域的最高獎(jiǎng)項(xiàng)“戈登貝爾獎(jiǎng)”，相關(guān)工作當(dāng)選2020年中國(guó)十大科技進(jìn)展和全球AI領(lǐng)域十大技術(shù)突破。

成立于2014年的英矽智能，在全球首次利用AI發(fā)現(xiàn)了一種全新機(jī)制的用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的臨床前候選化合物，整個(gè)研發(fā)過(guò)程只花了不到18個(gè)月的時(shí)間和大約200萬(wàn)美元，刷新了新藥研發(fā)的速度和最低成本記錄，目前也完成了6輪融資，累積金額超3億美元。

與此同時(shí)，傳統(tǒng)藥企和互聯(lián)網(wǎng)巨頭紛紛發(fā)力，要么投資合作，要么親自上場(chǎng)。例如，復(fù)星醫(yī)藥牽手英矽智能，在全球范圍內(nèi)共同推進(jìn)針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的AI藥物研發(fā)。英矽智能獲得了1300萬(wàn)美元的首付款及里程碑付款。這是國(guó)內(nèi)迄今為止AI制藥企業(yè)收到的最大金額預(yù)付款。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，目前藥企和AI制藥公司多在試水階段，從早期研究到臨床階段的周期越來(lái)越短，藥企對(duì)于AI作用的認(rèn)知越來(lái)越清晰。盡管像復(fù)星醫(yī)藥和英矽智能這樣的大單在國(guó)內(nèi)還不多見，但愿意拿出部分研發(fā)方向給AI制藥公司試水的藥企越來(lái)越多，合作金額也在逐年上升。

再看阿里云與全球健康藥物研發(fā)中心GHDDI合作開發(fā)的人工智能藥物研發(fā)和大數(shù)據(jù)平臺(tái)、騰訊發(fā)布的人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)“云深智藥”、百度推出的螺旋槳PaddleHelix生物計(jì)算開源工具集、華為成立的醫(yī)療智能體EIHealth……這些巨頭的高歌猛進(jìn)在很大程度上推動(dòng)了整個(gè)賽道快速向著縱深方向邁進(jìn)。

“阿里云高性能計(jì)算通過(guò)和生物制藥企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)以及服務(wù)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的科技公司進(jìn)行合作，例如全球健康藥物研發(fā)中心GHDDI、深勢(shì)科技、晶泰科技等，通過(guò)搭建基于云超算的E-HPC彈性高性能計(jì)算平臺(tái)的全鏈路生命科學(xué)應(yīng)用解決方案，將生命科學(xué)HPC應(yīng)用和AI應(yīng)用在E-HPC平臺(tái)上并行部署，實(shí)現(xiàn)高通量并行計(jì)算和AI算法的融合。”何萬(wàn)青表示。

“深勢(shì)科技目前聚焦在藥物設(shè)計(jì)和材料設(shè)計(jì)兩大垂直領(lǐng)域。其中在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，我們提供的是‘軟件+聯(lián)合研發(fā)’的商業(yè)模式，目前平臺(tái)軟件已經(jīng)與國(guó)內(nèi)外數(shù)十家學(xué)界、業(yè)界客戶達(dá)成了長(zhǎng)期商業(yè)合作，在聯(lián)合研發(fā)方面也有十余條管線處于臨床前開發(fā)階段。”深勢(shì)科技創(chuàng)始人、CEO孫偉杰對(duì)《中國(guó)電子報(bào)》記者說(shuō)道。

據(jù)悉，這二者之間也達(dá)成了戰(zhàn)略合作關(guān)系。“互聯(lián)網(wǎng)巨頭最大的優(yōu)勢(shì)在于算力、算法和雄厚的資本，傳統(tǒng)藥企的‘底牌’是成熟的藥研體系與龐大的數(shù)據(jù)池，初創(chuàng)企業(yè)則更勇于探索試錯(cuò)，能帶來(lái)全新視角和創(chuàng)新思維。各方之間既有競(jìng)爭(zhēng)，也在相互成就，整體來(lái)看，AI制藥的商業(yè)模式正在逐漸清晰，生態(tài)體系也在邁向良性循環(huán)。”專家分析稱。

行業(yè)春天將至？

古有神農(nóng)嘗百草，今有AI技術(shù)開啟制藥行業(yè)新篇章。從概念提出到發(fā)展至今，人工智能技術(shù)在生物制藥中發(fā)揮的作用，已從初期的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，發(fā)展到如今的人工智能藥物研發(fā)，甚至有望貫穿從藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的早期藥物發(fā)現(xiàn)全過(guò)程。大膽想象，未來(lái)會(huì)不會(huì)有一天，AI能夠從一個(gè)輔助工具變成主導(dǎo)，甚至獨(dú)立擔(dān)負(fù)起藥物研發(fā)的重任？

盡管想象空間巨大，但前方也并非一片坦途。在全球范圍內(nèi)，AI制藥都處在較早期的階段，距離技術(shù)成熟、真正走向市場(chǎng)還很遠(yuǎn)。數(shù)據(jù)、算力、算法以及人才等都是賽道選手們不得不面對(duì)的“攔路虎”。

孫偉杰坦言：“一方面，市面上大部分AI制藥依然停留在以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的AI模型輔助藥物分子發(fā)現(xiàn)的階段，目前主要面臨的是數(shù)據(jù)總量稀疏和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差的問題，對(duì)應(yīng)比較典型的有ADME/T性質(zhì)預(yù)測(cè)和分子生成等相關(guān)挑戰(zhàn)；另一方面，我們認(rèn)為AI制藥還有另一種范式，即從物理模型驅(qū)動(dòng)的AI對(duì)傳統(tǒng)CADD（計(jì)算輔助藥物發(fā)現(xiàn)）模式進(jìn)行創(chuàng)新，最大的挑戰(zhàn)在于計(jì)算效率和計(jì)算精度無(wú)法兼顧的問題，比如傳統(tǒng)的分子動(dòng)力學(xué)模擬在應(yīng)對(duì)復(fù)雜的蛋白體系以及蛋白動(dòng)態(tài)構(gòu)象采樣方面還是力不從心。”

“未來(lái)一段時(shí)間，AI制藥依然會(huì)在數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)和模型驅(qū)動(dòng)兩種范式下持續(xù)突破和演進(jìn)。”孫偉杰說(shuō)道，“無(wú)論哪種范式的發(fā)展，本質(zhì)上都要看AI或計(jì)算是否可以真正替代一部分實(shí)驗(yàn)，從而帶來(lái)效率的提升。我們相信未來(lái)三五年內(nèi)強(qiáng)調(diào)的不會(huì)是AI制藥，而是AI成為藥物發(fā)現(xiàn)的必要手段、成為標(biāo)配。到那個(gè)時(shí)候，大家不會(huì)再刻意強(qiáng)調(diào)AI制藥，而是會(huì)將其作為普遍使用的一種方法。”

與此同時(shí)，何萬(wàn)青指出：“生物制藥領(lǐng)域目前是一個(gè)蓬勃發(fā)展的‘老樹新芽’，對(duì)于計(jì)算的挑戰(zhàn)來(lái)自基礎(chǔ)算法的復(fù)雜度和規(guī)模、算法的創(chuàng)新等多個(gè)方面，因此使用大規(guī)模的高性能計(jì)算并行集群和GPU加速成為一種通用的首選。”

他認(rèn)為，生物制藥面臨的是對(duì)整個(gè)人類醫(yī)療知識(shí)的綜合，因此云計(jì)算所特有的連通性和彈性，能夠幫助打破研發(fā)孤島，促進(jìn)數(shù)據(jù)成果的復(fù)用和創(chuàng)新。

此外，對(duì)于AI制藥這一多學(xué)科交叉的高壁壘行業(yè)來(lái)說(shuō)，人才的稀缺或許是更為根本的痛點(diǎn)。中科院上海藥物研究所藥物博士段宏亮直言：“對(duì)制藥和AI都理解深刻，才會(huì)知道制藥環(huán)節(jié)中哪些關(guān)鍵問題是AI擅長(zhǎng)解決的，找到兩者的契合點(diǎn)，才能發(fā)現(xiàn)適合的業(yè)務(wù)場(chǎng)景。”

在他看來(lái)，AI制藥發(fā)展雖然看似火熱，但也只是剛剛拉開了序幕，重量級(jí)的選手還一直處于試水階段。隨著藥物數(shù)據(jù)的逐漸積累，AI制藥將會(huì)迎來(lái)一個(gè)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的2.0時(shí)代。屆時(shí)，隨著大家逐漸消除疑慮，深度擁抱AI制藥，行業(yè)的春天也將真正到來(lái)。